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        動物基因工程疫苗研究進展

        時間:2010-12-05    點擊: 次    來源:陽光畜牧網    作者:陽光畜牧網 - 小 + 大

        方忠意,崔保安
        (河南農業大學牧醫工程學院,河南 鄭州 450002)

        摘要: 隨著分子生物學及重組DNA技術研究的發展,基因工程疫苗的研究不斷深入,新型疫苗種類日益繁多。本文對傳統疫苗、新型疫苗發展方向及進展情況作以綜述,重點闡述了基因工程疫苗種類及其應用利弊。
        關鍵詞:基因工程疫苗;生物制品

            自從英國鄉村醫生Edward Jenner發明天花疫苗以來,人類已研制出了上千種疫苗用來預防和控制各種疾病,戰勝了一次又一次的災難。不可否認,疫苗已成為人類同疾病斗爭的一種必不可少的重要武器。
            回顧疫苗的發展過程,可將疫苗的發展史劃分為三個時期:第一、古典疫苗時期,即在病原體發現前據反復觀察和摸索經驗而制出疫苗的時期,如Jenner發明的天花疫苗,Pasteur首創的禽霍亂弱毒疫苗;第二、傳統疫苗時期,即利用病變組織,雞胚或細胞增殖病毒來制備滅活疫苗和弱毒疫苗;用培養基培養完整的細菌制備滅活疫苗和弱毒疫苗。第三、基因工程疫苗時期,即采用DNA重組技術生產疫苗。
            傳統疫苗的研制和生產主要是通過改變培養條件,或在不同寄主動物上傳代使致病微生物毒性減弱,或通過物理、化學方法將其滅活來完成的。隨著人類知識的不斷進步,傳統疫苗的局限性也日益顯露出來:(1)動物和人類的病毒需要在動物細胞中培養,這使得疫苗生產的成本很高;(2)疫苗中的致病物質在疫苗生產過程中有可能沒有完全殺死或充分減毒,這會導致疫苗中含有強毒性致病物質,進而使得疾病在更大的范圍內傳播;(3)減毒菌株有可能會發生突變;(4)有些疾病(例如艾滋病)用傳統的疫苗防治收效甚微。
            20世紀80年代隨著現代生物學技術的興起,特別是DNA重組技術的出現,為研制新一代的疫苗提供了嶄新的方法?;蚬こ桃呙缡怯梅肿由飳W技術,對病原微生物的基因組進行改造,以降低其致病性,提高其免疫原性,或者將病原微生物基因組中的一個或多個對防病治病有用的基因克隆到無毒的原核或真核表達載體上,制成疫苗,接種動物,產生免疫力和抵抗力,達到防制傳染病的目的。
           目前利用基因工程技術已經和正在研制開發的新型疫苗主要有亞單位疫苗、活載體疫,傳統疫苗在預防和控制傳染病過程中起到了重要的作用,但隨著現代生物學技術日新月異的發展,盡管目前基因工程疫苗研究還未獲得全面突破性進展,但由于傳統疫苗的缺陷和基因工程疫苗的潛在優勢,基因工程疫苗逐漸成為疫苗研究的熱點。與傳統疫苗相比,基因工程疫苗有以下優點:(1)把保護性抗原基因插入載體的能力,修飾的載體能表達來自病原微生物的保護性抗原基因,細菌和病毒載體,都能產生兼有活疫苗和滅活苗優點的疫苗,這種類型的疫苗具有亞單位苗的安全性又具有活疫苗的效力;(2)它們易于大規模使用(噴霧或氣霧);(3)生產費用相對較低,目前世界上幾個研究組織正在生產特定的禽用疫苗載體。另外,還有一些病毒需要分子生物學技術開發新型疫苗,它們包括:(1)有不能或難以用常規法培養的病毒,如新城疫弱毒株在雞胚成纖維細胞上生長不良;(2)常規疫苗效果差或反應大,如傳染性喉氣管炎疫苗;(3)有潛在致癌性或免疫病理作用的病,如白血病、法氏囊病、馬立克氏病;(4)能夠降低成本,簡化免疫程序的多價疫苗,如傳染性支氣管炎血清型多而且各型之間交叉保護性差,也可以將幾個疾病的病毒抗原在同一載體上表達而生產出一次接種預防多種疾病的多價苗,實現這一計劃只有通過基因工程技術才有可能做到;(5)有些病原微生物對人類危害較大,在培養過程中很容易散毒或感染研究和生產人員,如SARS病毒?;蚬こ烫峁┝艘粋€研制疫苗的更加合理的途徑,現在可以在相對可以預測的情況下生產無致病性的、穩定的細菌和病毒,這與常規活疫苗研制的經典發展歷程相反,同時還能生產與自然型病原可區分的疫苗,這將大大有助于疫病的診斷和撲滅程?;蚬こ桃呙鐟摫饶壳皯玫某R幰呙缇邆涓鄡烖c,為了被人們接受,它們必須具備安全性、生產工藝、免疫效力、免疫期、免疫途徑、生產成本等方面的優點,并被有關管理部門和公眾接受。
            1 基因工程亞單位疫苗
            基因工程亞單位疫苗(subunit vaccine)又稱生物合成亞單位疫苗或重組亞單位疫苗。是指它只含有病原體的一種或幾種抗原。而不含有病原體的其他遺傳信息。原則上講,用這些疫苗接種動物,都可使之獲得抗性而免受病原體的感染。亞單位疫苗不合有感染性組分,因而無須滅活,也無致病性。自l981年成功地將口蹄疫病毒的抗原性多肽基因VP3克隆到大腸埃希氏菌內并制成用于牛和豬的疫苗之后,這種方法又成功地應用于貓白血病疫苗以及預防仔豬腹瀉病的K88疫苗等的研制[1]。國外在20世紀80年代初將乙型肝炎病毒(HBV)S基因的一個835bp片段克隆在表達載體上,在酵母中表達出了HbsAg蛋白,使之成為第一種利用真核表達系統生產的基因工程疫苗。酵母表達系統現在已經大規模生產供給人類使用的第一代重組肝炎疫苗[2]。迄今,已研制出許多亞單位疫苗。有病毒性疾病的和細菌性疾病的,也有激素類的亞單位疫苗。亞單位疫苗是利用單一蛋白質抗原分子來誘導免疫反應的。因此,在研制亞單位疫苗時,首先要明確編碼具有免疫活性的特定抗原的DNA,一般選擇病原體表面糖蛋白編碼基因;而對于易變異的病毒(如A型流感病毒)則可選擇各亞型共有的核心蛋白的主要保護性抗原基因序列。其次,應用重組DNA技術研制亞單位疫苗,還必須有合適的表達系統用來生產基因產物。每一系統的目標都是為了達到所需基因產物的高水平表達。因此,研究和了解各種表達系統中基因表達和產物穩定性的調節和控制參數是十分重要的工作。用于亞單位疫苗生產的表達系統主要有大腸埃希氏菌、枯草桿菌、酵母、昆蟲細胞、哺乳類細胞、轉基因植物、轉基因動物?;蚬こ虂唵挝灰呙绶忠韵?類。
            1.1 細菌性疾病亞單位疫苗
            傳統的細菌疫苗用全菌、細菌胞壁抽提物或培養肉湯粗濾液制成,除保護性免疫原外,還含有很多不相關的和有毒的成分。鑒定和分離致病菌關鍵的免疫原和毒力因子是研究細菌性亞單位疫苗的基礎,現已研制出包括產腸毒素性大腸桿菌病、炭疽、鏈球菌病和牛布魯氏菌病等的亞單位疫苗,都能對相應的疾病產生有效的保護甚至對不同血清型的疾病也有交叉保護作用。

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